Im Rahmen dieser Arbeit wurden E- und P-Selectin-Inhibitoren auf der Basis von Oligosacchariden synthetisiert und zudem Untersuchungen zur intramolekularen Sialylierung durchgeführt.
Für die Darstellung der Sialyl Lewis X analogen Tetrasaccharide 1, 2 und 3 wurden chemische und enzymatische Methoden herangezogen. Die Syntheseroute des für die Sialylierungen benötigten Lewis X Trisaccharids 27 wurde optimiert und erlaubt auch die Darstellung größerer Substanzmengen in guter Ausbeute. Zur Sialylierung wurden die in einer enzymatischen Aldolasereaktion synthetisierten Sialinsäuren 31 und 32 in die Methylthiodonoren überführt und anschließend erstmals chemisch an das geschützte Lewis X Trisaccharid 27 gebunden. Im Vergleich zur natürlichen N-Acetylneuraminsäure fallen die Ausbeuten der Sialylierungsreaktionen bei den modifizierten Sialinsäuren geringer aus. Für die Entschützung der Sialyl Lewis X analogen Tetrasaccharide war die Entwicklung spezieller Verfahren notwendig. So konnte bei der Deacetylierung mit Kaliumcarbonat in Methanol/Wasser die Bildung von Lactonen verhindert werden. Bei der Hydrierung der Benzyl- und Z-Schutzgruppen zum säurelabilen Neuraminyl Lewis X Tetrasaccharid 3 bewährte sich die Reduktion mit Ammoniumformiat anstelle von Wasserstoff. Diese Methode erlaubt die zersetzungsfreie Hydrierung in hervorragender Ausbeute ohne Einsatz von Schutzgas.
Die biologische Wirksamkeit des Desoxysialyl Lewis X Tetrasaccharids 2 und des Neuraminyl Lewis X Tetrasaccharid 3 war sowohl bei E-Selectin als auch bei P-Selectin geringfügig besser als die der natürlichen Verbindung 1. Dieser Umstand verdient besondere Beachtung, da in der Literatur nahezu alle Verbindungen ausschließlich als potentielle Inhibitoren von E-Selectin getestet wurden. Zudem darf aufgrund dieser Ergebnisse angenommen werden, daß die Variationen der Acetamidogruppe des Sialylrestes auf die Selectin-sLex-Erkennung keinen Einfluß ausüben.
Für die Synthese einer Trisaccharidstruktur aus Human Protein C als potentiellen Selectin-Liganden mußten neue Synthesestrategien entwickelt werden. So gelang unter erheblichen Schwierigkeiten und nur in geringer Ausbeute erstmals die chemische Darstellung des Trisaccharids GalNAc-ß(1,4)-[Fuc-α(1,3)]-GlcNAc-ß-AH 43. Durch die Verwendung einer Trifluormethansulfonamidoschutzgruppe am Akzeptordisaccharid 65 konnte das Trisaccharid 67 synthetisiert werden, an dem die selektive Abspaltung der Trifluormethansulfonamidoschutzgruppe noch nicht gezeigt werden konnte. Einzig durch den Einsatz des Galactosaminylfluorids 84 gelang die chemische Synthese des gewünschten Trisaccharids 87, ohne einer auch für größere Ansätze reproduzierbaren Ausbeute. Anstelle der 4-OH-Gruppe des Disaccharidakzeptors wurde durch das reaktivere Benzylidenfluorid 94 ausschließlich die urethanische Schutzgruppe des Spacers galactosyliert. Das so erhaltene O-Glycosid 95 läßt sich einfach in das N-Glycosid 96 umlagern.
Über die leicht zugänglichen ?-konfigurierten Pentafluorphenylester der N-Acetylneuraminsäure lassen sich unter DMAP-Katalyse die Ester einfacher Alkohole wie die des Glycols oder des Glycerins darstellen. Bei dem in 2-O- und 3-O-Position ungeschützten Benzylidengalactosederivat 103 ließ sich in guter Ausbeute selektiv der 2-O-verknüpfte ß-Neuraminsäureester 106 erhalten.